Dieses Merkbild soll vor allem das Who is Who der Antidiabetika klären. Die Substanzen haben teilweise mehrere, merkwürdige Eigennamen und verschiedene wie auch überlappende Angriffspunkte. Soviel vorweg: Der Name Diabetes mellitus ist eine griechisch/lateinische Kombination und bedeutet soviel wie "honigsüßer Durchfluss", wegen des zu Unzeiten süßen Geschmack des Urins Erkrankter. In den verschiedenen Merkbildern ist daher meist der Bienenstock repräsentierend für Diabetes. Die Insel mit der Palme stellt das Insulin dar.

Gliptine (Sitagliptin, Vildagliptin), das ist hier die Frau namens GLP-Tine. Die Gliptine werden auch DPP4-Inhibitoren oder Inkretinverstärker genannt. Inkretine sind gastrointestinale Hormone, sie erhöhen die Ausschüttung von Insulin. Auslöser dafür ist die Nahrungsaufnahme, abhängig von den jeweiligen Nährstoffen. Zu den Inkretinen zählen u.a. das Glucagon-like-peptid 1 (GLP1) sowie das Glucose-dependant insulinotropic peptide (GIP). Das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) baut GLP1 ab. Gliptine verhindern als DPP4-Inhibitoren den Abbau von GLP1 durch DPP4, sie verstärken somit die Wirkung dieses Inkretins = Inkretinverstärker. DPP4 ist hier das DPP4-Tier. Und GLP-Tine sagt: "Ich bin GLP-Tine und inhibier das DPP4-Tier". Allgemein ist bei Diabetes mellitus Typ 2 die Sekretion der Inkretine vermindert. Gliptine als Inkretinverstärker setzen hier an und erhöhen somit wieder die Insulin-Ausschüttung bzw. vermindern die Glucagon-Sekretion.

 
Nebenwirkungen der Gliptine: Den Gliptinen wie auch den Exenatiden wird nachgesagt, Sie könnten zu vermehrten Pankreas-Entzündungen (Pankreatiden) führen. Dies scheint jedoch unklar. Allgemein haben Diabetiker vermutlich ein erhöhtes Risiko, eine Pankreastitis zu erleiden. Dennoch hier im Bild: GLP-Tine steht auf dem Pankreas und dieser ist dort entzündlich gerötet.

Metformin gehört zu den Biguaniden (ein weiteres Biguanid ist das Malariatherpeutikum Proguanil). Metformin ist hier das Mett auf dem Teller, welches sagt: Mett hält in Form (Met-form-in) und macht schlank. Denn: Metformin gehört zu den Antidiabetika, die einen Gewichtsverlust bewirken (daher auch die Feder im Bild). Die anderen Antidiabetika mit Gewichtsverlust sind die Exenatide. Der Wirkmechanismus von Metformin ist nicht abschließend geklärt: Als lipophiler Wirkstoff lagere es sich in die Membranen verschiedener Zellstrukturen ein. Daher schwimmt der Mett-Teller hier auf der Membran. Wikipedia nennt die Inhibition der mitochondriale Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase. Metformin hemmt die hepatische Gluconeogenese, reduziert die Glukoseabgabe aus der Leber und steigert die Glucoseaufnahme in Muskelzellen wie auch in Fettzellen. Insgesamt reduziert es also den Blutzucker. Weiter verbessert Metformin die Lipidparameter. Der Gewichtsverlust beträgt bis 4 kg.
Die scheinbar perfekte Kombination stellt Metformin mit Gliptinen dar (GLP-Tine mag also Mett).
 
Die Nebenwirkungen von Metformin: Es führt, v.a. initial, zu Sodbrennen, Übelkeit/Unwohlsein. Hier hilft das Einschleichen über 2-3 Wochen. Gefährliche Nebenwirkung ist die Laktatazidose. Die Laktatazidose ist eine Sonderform der metabolischen Azidose; Metformin löst diese evtl. auf Grund der gehemmten hepatischen Gluconeogenese aus. Hier fällt durch Metformin vermehrt Laktat an. Die Laktatazidose unter Metformin ist umstritten; lt. Literatur beträgt die Fallzahl 3/100.000 Patientenjahren = sehr selten. Im Bild stellt dies umgefallene Milch-Tüte aus der saure Milch fließt dar = Milchsäure = Laktatazidose.
 
Die Kontraindikationen von Metformin: Zustände die zur Übersäuerung durch Milchsäure (i.e. Laktatazidose) führen, sind Kontraindikationen. Das betrifft eine Reihe von Insuffizienzen: Niereninsuffizienz (GFR < 30ml/min), Leberinsuffizienz (ab Child Stadium B), Herzinsuffizienz (NYHA III-IV, akuter Myokardinfarkt), Respiratorische Insuffizienz (COPD ab GOLD Stadium 3) sowie Infekte oder Alkoholismus (die Alkoholflasche fällt vom Teller).

Exenatide wurden tatsächlich ursprünglich aus einer Echse gewonnen. Das Polypeptid Exendin-4 stammte aus der hier im Bild als Stellvertreter gewählten  Gila-Krustenechse. Mittlerweile werden die Exenatide synthetisch produziert. Exenatide sind Inkretinmimetika, denn: sie wirken wie das Glucagon-like-peptide 1 (GLP1) am GLP1-Rezeptor. Durch diese Wirkung erhöhen die Exenatide einerseits die Insulinsekretion (die Echse beißt den Pankreasschwanz und es fallen die kleinen Inseln heraus), andererseits vermindern die Exenatide die Glukagonsekretion (das Glue-car wird von der Echse nach unten gedrückt).

 
Exenatide werden nicht im Magendarmtrakt resorbiert: Exenatide müssen subkutan (s.c.) verabreicht werden - die Echse bekommt eine s.c.-Injektion. Daher lässt sich auch schlecht der Begriff der oralen Antidiabetika (OAD) zur Abgrenzung der hier genannten Substanzen vom ebenfalls gespritzten Insulin halten.
 
Wann werden die Exenatide gespritzt? Die Echse gibt die Antwort: 30 - 60 Minuten vor der Nahrungsaufnahme.
Exenatide reduzieren den Appetit und steigern das Sättigungsgefühl. Sie führen daher wie auch Metformin zur Gewichtsabnahme und sind hier im Bild das zweite Antidiabetikum mit der Feder für den Gewichtsverlust.

 

Glitazone erhöhen die Sensitivität des Körpers auf Insulin. Glitazone werden daher auch Insulin-Sensitizer genannt; bzw. auf Grund ihrer chemischen Struktur auch Thiazolidindione. Glitazone aktivieren den Zellkern-Rezeptor PPAR vom Typ γ (gamma) = peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR. PPARγ ist ein Transkriptionsfaktor und beeinflusst den Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus. Glitazone sind hier Papa G in der Glitterzone bzw. Papa G "lit a zone" = beleuchtet eine Zone der Insel. Glitazone reduzieren das kardiovaskuläre Risiko (Papa G hat ein fröhliches Herz) - Rosiglitazon wurde jedoch wegen erhöhter kardiovaskulärer Komplikationen vom Markt genommen (die Rose steckt im Herzen). Pioglitazon erhöht das Risiko für Harnblasenkarzinome (die Blase brennt - Pio erinnert an griechisch pyr für Feuer).
 
Pio- und Rosiglitazon führen zu Ödemen (Papa G steht im Wasser). Die Ödeme erhöhen das Risiko einer Herzinsuffizienz.

Sulfonylharnstoffe - das sind hier die Sulfonyl-Hanf-Stoffe = Marihuana-Blatt.  Zwei prominente Vertreter sind Glibenclamid (die Joint rauchende lib-clam, zu engl. Lippen-Muschel) sowie Glimepirid (die Limette mit Joint, von engl. lime).
Sulfonylharnstoffe führen zum Verschluss von Kalium-Kanälen an der Pankreas, was die Insulin-Sekretion via Calciumeinstrom erhöht (der Joint-Rauch berührt den Kalium-Kanal am Pankreas, die kleinen Inseln für Insulin fallen heraus).
 
Nebenwirkungen der Sulfonylharnstoffe: Sulfonylharnstoffe führen zur Gewichtszunahme (der Bauch des Hanf-Stoff-Konsumenten wächst), zu Hypoglykämien (der Zuckerwürfel im Wasser wird vom Anker hinabgezogen). Es kommt zum Wirkverlust mit der Therapiedauer (am Horizont schwimmt der Hanf-Konsument).

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Glinide werden wegen ihrer ähnlichen chemischen Struktur auch Sulfonylharnstoffanaloga (SHA) genannt. Im Merkbild die Analog-Kassette mit dem Hanfstoff drauf. Verfügbare Substanzen sind Nateglinid und Repaglinid (die Rapper-Kassette). Glinide wirken ebenfalls über Kalium-Kanäle des Pankreas.
Glinide haben eine ausgeprägte Wirkung auf die postprandiale Blutglukose (daher der Rap: "Keep it, keep it low!")
 
Nebenwirkungen der Glinide: Die Sulfonylharnstoff-Analoga können lebensgefährliche Hypoglykämien auslösen (auch hier zieht der Anker den Zuckerwürfel hinab).

Alpha-Glucosidase-Hemmer sind im Merkbild als alpha-Hammer dargestellt. Die Substanzen Acarbose und Miglitol hemmen das Enzym alpha-Glucosidase (der Enzym-Pacman bekommt mit dem alpha-Hammer eins auf den Kopf). Der Abbau von Polysacchariden zu aufnahmefähigen Einfachzuckern wird verzögert. Der Blutzucker steigt postprandial weniger schnell an. Die vermehrt in den Dickdarm gelangenden Polysaccharide führen durch bakteriellen Abbau zu vermehrten Blähungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit und Verstopfungen (Dyspepsie, der Enzym-Pacman hat diese).

SGLT-2-Hemmer sind neue Antidiabetika und noch in der klinischen Prüfung. Sie hemmen den Sodium-dependent-glucose-transporter 2, SGLT-2. Ihre Substanznamen enden auf -gliflozin, im Bild der Floh der die Niere zieht und "Gli, Floh ziehn'" sagt.  Die Hemmung des SGLT-2 verhindert die Resorption von Glucose aus dem Primärharn. Die Glucose wird ausgeschieden, die Blutkonzentration sinkt und damit auch zu einem Kalorienverlust. SGLT-2-Hemmer verursachen jedoch keine Hypoglykämien.

Diabetes mellitus (DM, hier ist Typ 2 gemeint) führt zu hohen Blutzuckerspiegeln; diese gehen auf Dauer einher mit einem hohen HbA1c ("Langzeit-Blutzuckerwert"). Ein unzureichend eingestellter DM geht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (CVR) einher. Der HbA1c ist ein (nicht un-umstrittener) Surrogatparameter (Messwert mit statistisch signifikantem Zusammenhang zu klinischen Phänomenen) für das CVR bei Diabetes mellitus. Es werden bestimmte HbA1c-Werte in der Therapie des Diabetes angestrebt = die Medikamentendosis wird erhöht oder Kombinationstherapien eingesetzt, um den HbA1c zu senken, das CVR zu senken. Unterschreiten wir bestimmte HbA1c-Werte, steigt das kardiovaskuläre Risiko jedoch erneut. Ursächlich sind Hypoglykämien, als zu niedrige Blutzuckerwerte. Jetzt sind wir endlich beim Exkurs:
 
Die verschiedenen Substanzen haben unterschiedliche Einflüsse auf den Blutzucker. Einige bergen die Gefahr der gefährlichen Hypoglykämien, andere weniger:
 
Gliptine (GLP-Tine): Nur nach Nahrungsaufnahme sind die GLP1-Spiegel erhöht. Gliptine verhindern durch die DPP4-Hemmung den Abbau von GLP1. Eine Unterzuckerung ist unwahrscheinlich.
 
Metformin (Mett in Form): Metformin wirkt der hepatischen Glukoneogenese entgegen, ggf. reduziert es die Glucoseaufnahme im Darm. Eine Unterzuckerung tritt jedoch nicht auf. Bei Alkoholexzessen kann dies vorkommen - Alkohol senkt aber schon an sich den Blutzucker.
 
Exenatide (die Echse): im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen und -analoga stimuliert Exenatide glucoseabhängig die Insulinsynthese und -sekretion. Die bei niedrigen Blutzuckerwerten gegenregulatorische Glucagonausschüttung sei bei Exenatide nicht reduziert.
 
Glitazone (Papa G in der Glitterzone): Über Transkriptionsfaktoren des Zellkerns erhöhen Glitazone die Sensitivität von Gewebszellen auf Insulin und beeinflussen den Glucose- und Lipidstoffwechsel. Hypoglykämien drohen jedoch nicht.
 
a-Glucosidase-Hemmer (a-Enzym-Hammer): Sie hemmen die Glukoseaufnahme aus dem Darm ins Blut, senken jedoch nicht direkt den Blutzucker.
 
 
Hypoglykämien drohen bei:
 
Sulfonylharnstoffe (Hanf-Stoffe) & Sulfonylharnstoffanaloga (analoge Hanf-Stoffe): Es kommt bis zu lebensgefährlichen Hypoglykämien. Sie stimulieren durch Blockade von Kalium-Kanälen der beta-Zellen der Pankreas die Insulinfreisetzung, nahrungsmittelunabhängig.

Quiz zum Thema:

- Wie führt der Wirkmechanismus der Gliptine, Exenatide bzw. der Glitazone zur Senkung der Blutglukose?

- Wie wirkt Metformin und warum gibt es bestimmte Kontraindikationen, die etwas mit einer (vermutlich überschätzten) Nebenwirkung zu tun haben?

- Was droht bei Sulfonylharnstoffen sowie deren Analoga?

Quiz zum Bild:

- Wofür steht das gebrochene Tier?

- Warum zieht der Floh die Niere hinter sich her?

- Warum hält die Echse das Auto fest?

- Was stellt der schwarze Schwimmer am linken Horizont dar?

- Warum steht der Mann links im Bild im Wasser?

Quelle: Wikipedia (de.wikipedia.org)
Quelle: Swiss Medical Forum  (medicalforum.ch)
Quelle: Compendium.ch (compendium.ch)
Quelle: Pharmawiki.ch (pharmawiki.ch)
 
Artikel: Gliptine
Artikel: Metformin
Artikel: Exenatide
Artikel: Glitazone
Artikel: Sulfonylharnstoffe, Glinide
Artikel: Acarbose, Miglitol
Artikel: SGLT-2-Hemmer