Zwischen den unterschiedlichen reziprok verschalteten Etagen (peripher/zentral) finden kontinuierlich Anpassungs- und Feedbackmechanismen statt; d.h. auf jedem Level ist eine Modulation bzw. ein Feintuning möglich („Gate-Control-Theory“). Z.B. können nozizeptive Reize über einen mechanischen Reiz blockiert werden (z.B. bei der Transkutanen Elektrischen Nervenstimulation, TENS).
Die Ansprechbarkeit postsynaptischer Neurone auf Neurotransmitter hängt vom Status der angekoppelten Immunzellen ab. Etwa ob sie über ihre Toll-like-Rezeptoren (TLR) Gefahrenmuster erkannt hat, wie die molekularen Strukturen von Bakterien, Viren, o.a. Mikroorganismen, Zytokine, ATP (als Marker von Zellschäden), aber auch andere Fremdstoffe wie exogene Morphine.
Die Reizschwelle sinkt dabei durch die Aktivierung intrazellulärer Second-Messenger-Kaskaden in den Nozizeptoren. Durch Phosphorylierung ihrer Ionenkanäle etwa werden die Nozizeptoren sensibilisiert.
Die Ausprägung der peripheren Sensibilisierung (z.B. Größe der Fläche) hängt davon ab, wie weit die Entzündungsmediatoren wandern und wie dicht die Nozizeptoren beieinander liegen.
Verletztes Gewebe setzt Moleküle frei, auf die Nozizeptoren reagieren. Dies führt zu einer generellen Sensibilisierung für alle Stimuli = Periphere Sensibilisierung.
Ziel ist der Schutz der körperlichen Integration durch ZNS-gesteuerte bidirektionale Interaktionen zwischen dem autonomen, dem neuroendokrinen und dem Immunsystem. Diese Schutzmechanismen ermöglichen es dem Organismus, in einer herausfordernden und häufig gefährlichen Umgebung zu funktionieren.
Eine Aktivierung der ZNS-Mikroglia tritt auch bei peripheren Erkrankungen wie aktivierter Arthrose und peripheren Neuropathien auf. Gerade hier scheint die Aktivierung der Mikroglia besonders akzentuiert, was ein hohes Risiko für eine zentrale Sensibilisierung bewirkt.
Zytokine im Gehirn werden auch als Mediatoren bei der Entstehung von Fatigue und Depression angesehen.
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